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王涛教授:HER2阳性晚期乳腺癌治疗进展丨乳腺癌北方沙龙年度进展回顾

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/1/23 10:50:29  浏览量:1453

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乳腺癌北方沙龙年度进展回顾暨2024 CSCO BC指南更新讨论会于2024年1月5~6日在北京召开,会上,解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部王涛教授带来了HER2阳性晚期乳腺癌治疗进展的讲课,《肿瘤瞭望》特将讲课内容进行整理,以飨读者。

编者按:乳腺癌北方沙龙年度进展回顾暨2024 CSCO BC指南更新讨论会于2024年1月5~6日在北京召开,会上,解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部王涛教授带来了HER2阳性晚期乳腺癌治疗进展的讲课,《肿瘤瞭望》特将讲课内容进行整理,以飨读者。
 
王涛教授首先就当前ASCO指南和2023版CSCO BC指南中HER2阳性晚期乳腺癌的治疗推荐简要进行了介绍,并分别对HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线、二线治疗的不同方案按照治疗分层进行了阐述,并介绍了相关研究数据。
 
一线治疗之争——分层:曲(帕)敏感
 
王涛教授介绍到,HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗已进入双靶时代,目前有曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的曲帕双靶方案和曲妥珠单抗联合吡咯替尼的大小分子联合双靶方案可以选择。CLEOPATRA研究[1]确立了曲帕双靶一线抗HER2的治疗标准地位,PUFFIN研究[2]则进行一步验证了曲帕双靶一线治疗在中国人群中的获益。PHILA研究[3]对曲妥珠单抗联合吡咯替尼(大小分子联合)一线治疗HER2阳性乳腺癌进行了探索,研究者评价的mPFS达24.3个月,独立委员会评价的mPFS达33.0个月,为HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线治疗提供了又一可选治疗策略。
 
△CLEOPATRA研究vs PHILA研究(非头对头比较,请谨慎进行解读)
 
CLEOPATRA研究相关分析显示,有10%的患者既往曾接受过曲妥珠单抗新辅助或辅助治疗,在(新)辅助期间接受过曲妥珠单抗的患者,在PHILA研究中则纳入了更多比例的曲妥珠单抗经治患者(15%早期曲妥珠单抗经治患者),更符合当前的临床实际。
 
对于HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线治疗,当前仍有一些问题需要等待时间来解决:1、曲妥珠单抗是否经治应该作为考量因素吗?2、曲妥珠单抗联合吡咯替尼(大小分子联合)治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的OS数据未成熟,仍需要继续进行随访;3、大小分子联合的一线治疗方案是否能预防脑转移发生?期待相关研究结果的公布能使这些问题的答案越来越明晰。
 
二线选择——分层:曲(帕)耐药
 
PHENIX研究[4]结果提示,在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的HER2阳性转移性乳腺癌女性患者中,吡咯替尼联合卡培他滨可延长mPFS 7.0个月(11.1个月vs 4.0个月);在PHOEBE[5]研究中,与拉帕替尼+卡培他滨相比,吡咯替尼+卡培他滨显著延长mPFS 5.7个月(mPFS 12.5 vs 6.8个月,单侧P<0.0001),PHENIX研究和PHOEBE研究两项Ⅲ期临床研究的优异结果共同奠定了吡咯替尼+卡培他滨成为晚期HER2阳性乳腺癌二线治疗的标准方案。
 
 
EMILIA研究[6]评估了ADC类药物T-DM1对比拉帕替尼+卡培他滨在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中的效果。结果显示,相较于拉帕替尼+卡培他滨组,T-DM1组患者的mPFS(9.6个月vs 6.4个月,HR 0.65)和mOS均得到显著延长(29.9个月vs 25.9个月,HR 0.75)。EMILIA研结果的公布,奠定了T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中的标准地位。
 
DESTINY-Breast 03研究[7]中,T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌患者二线治疗中也表现出了令人惊艳的数据,T-DXd组和T-DM1组的中位随访时间分别为28.4个月和26.5个月,由BICR确定的T-DXd组和T-DM1组的中位PFS分别为28.8个月(95%CI:22.4~37.9)和6.8个月(95%CI:5.6~8.2)(HR 0.33;95%CI:0.26~0.43;P<0.00001);2022年ASCO大会上[8],DESTINY-Breast 03研究采用暴露调整发病率(EAIRs)以评价T-DXd和T-DM1治疗组的不良事件,结果显示通过对治疗持续时间进行校正,T-DXd组不良事件的发生率相对较少。基于此研究,T-DXd已成为国外指南HER2阳性晚期乳腺癌的标准二线治疗方案。目前T-DXd在国内已经获批上市,可及性大为改善,希望能够进入医保,惠及更多患者。
 
 
HER2阳性晚期乳腺癌伴脑转移患者的治疗及预防
 
王涛教授介绍到,乳腺癌伴脑转移患者目前的标准治疗以局部治疗为主,包括手术、全脑放疗(WBRT)、立体定向放疗(SRS)等,但是HER2阳性脑转移患者,药物治疗显示了明确的疗效。
 
一系列小分子TKI药物在治疗HER2阳性脑转移患者都显示优越疗效。图卡替尼是一种高选择性靶向HER2的酪氨酸激酶抑制剂,HER2CLIMB[9]纳入了基线时有和无脑转移的患者,包括活动性脑转移患者,评价了在任何治疗阶段(新辅助治疗、辅助治疗和/或转移性)使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗进展后,图卡替尼对比安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌的疗效。结果显示,图卡替尼组的颅内ORR显著高于安慰剂组(47.3%vs.20.0%);图卡替尼组的中位OS显著长于安慰剂组(21.6 vs.12.5个月),其中活动性脑转移患者的OS分别为21.4个月和11.8个月。
 
 
TBCRC022是奈拉替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌的研究[10],在初治的脑转移患者中其ORR为49%,中位PFS为5.5个月,中位OS为13.3个月;而针对既往接受过拉帕替尼治疗的脑转移患者,ORR为33%,中位PFS为3.1个月,中位OS为15.1个月。在PERMEATE研究[11],吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性脑转移患者的数据显示,队列A(未经放疗的额患者)患者的颅内ORR为74.6%,放疗后进展的患者颅内ORR为42.1%。
 
 
大分子药物,如抗体类药物在HER2阳性脑转移治疗的疗效如何,也有研究进行了探索。PATRICIA是一项标签开放、单臂Ⅱ期研究[12],于2015年12月15日至2017年5月18日入组HER2阳性晚期乳腺癌脑转移放疗后仍然进展患者39例。患者接受帕妥珠单抗(840mg负荷剂量,此后每3周420mg)和高剂量曲妥珠单抗(6mg/kg每周一次)治疗,直至CNS或全身疾病进展或出现无法耐受的毒性反应。CNS客观缓解率仅为11%,疗效并不令人满意,研究也及早终止了。
 
 
TUXEDO-1是一项前瞻、开放标签的单臂Ⅱ期研究,招募了新确诊的脑转移或进展性脑转移且不需要立即进行局部治疗的HER2阳性乳腺癌患者。T-DXd标准剂量每三周给药一次,直至疾病进展或出现不可接受的不良反应或患者决定退出临床研究。2022年ESMO大会公布的研究结果显示[13],中位随访12个月时,中位PFS为14个月,73.3%脑转移患者获得了ORR。DEBBRAH研究旨在评价T-DXd在伴脑转移和/或软脑膜癌(LMC)的HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌患者的疗效和安全性[14],2021年SABCS大会上初步公布的队列C的研究结果显示,脑转移患者ORR为44.4%。
 
2023年ESMO大会上,DB-01、DB-02和DB-03研究的汇总分析数据公布[15],研究结果显示,在经治/稳定性和未经治/活动性脑转移患者中,T-DXd的IC-ORR始终优于对照组,未经治疗/活动性脑转移患者的中位DoR延长趋势最为明显。与对照组相比,T-DXd显示出CNS-PFS延长的趋势,未经治/活动性脑转移患者具有明显的延长趋势。这项大样本量的汇总分析再次正式了大分子ADC药物T-Dxd在治疗HER2阳性脑转移患者的优越疗效。
 
 
HER2CLIMB-02研究[16]2023年SABCS大会上最新公布的结果显示:图卡替尼+T-DM1治疗HER2阳性脑转移患者,显著延长PFS,且有良好的安全性。研究为HER2阳性脑转移患者治疗提供了新的联合方式,即ADC类药物联合小分子TKI药物,但该项研究目前还没有OS的数据,我们拭目以待。
 
HER2阳性晚期乳腺癌后线治疗
 
NALA研究[17]纳入了共621例既往接受过≥2种靶向治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者,评估奈拉替尼+卡培他滨vs拉帕替尼+卡培他滨的疗效性及安全性,结果显示,奈拉替尼联合卡培他滨组对比拉帕替尼联合卡培他滨组在延长PFS方面有较好的表现。
 
 
SOPHIA研究[18]对比了FC段改构的曲妥珠单抗——马吉妥昔单抗(Margetuximab)和曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期乳腺癌抗HER2治疗失败患者的有效性和安全性。研究结果显示,与曲妥珠单抗相比马吉妥昔单抗改善了患者的PFS,并且安全性可接受,马吉妥昔单抗成为后线治疗的又一选择。
 
▌新药
 
SHR-A1811是一种新研发的抗HER2 ADC,由曲妥珠单抗、一种稳定且可裂解的连接子和一种新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂有效载荷(SHR9265)组成。该有效载荷是exatecan优化衍生物,具有较高的细胞膜渗透性。SHR-A1811的药物抗体比(DAR)为6,显示出强大的旁观者效应和抗肿瘤作用,同时安全性也有所改善。SHR-A1811联合其他方案在HER2阳性乳腺癌患者中的相关研究正在进行中。
 
DP303c是一种靶向HER2蛋白具有可裂解的连接子-MMAE载荷(药抗体比为2.0)的ADC;在体外和体内实验中,DP303c对比T-DM1在一系列HER2阳性癌细胞和细胞源异种移植模型中表现出相似或更强的抗肿瘤活性,针对乳腺癌患者的关键Ⅱ期研究正在进行中。
 
BL-M07D1是一种HER2抗体-药物偶联物,目前,有5项Ⅰ期或Ib/II期临床研究正在不同癌种的研究正在进行中。
 
讲课最后,王涛教授总结道,随着抗HER2治疗药物层出不穷,HER2阳性乳腺癌患者的治疗方案也在不断进步,患者的治疗选择也需要愈加精准,更好的排兵布阵。2024版CSCO BC指南将在上一版指南分层的基础上增加脑转移患者分层和治疗指南,敬请共同期待!
 
 
参考文献:
 
1、Sandra M,et al.ASCO 2019.Abstract 1020
 
2、Binghe,Xu,et.al.2022 ESMO BC.
 
3、Binghe Xu,et al.2022 ESMO.LBA19
 
4、Yan,M,et al.Transl Breast Cancer Res 1(2020):13;
 
5、Xu,Binghe,et al.The Lancet Oncology 22.3(2021):351-360.
 
6、Diéras V,et al.Lancet Oncol.2017 Jun;18(6):732-742.
 
7、Hurvitz SA,et al.2023;401(10371):105-117.
 
8、Hamilton E et al.2022 ASCO.Presentation 1000
 
9、Lin NU,et al.J Clin Oncol.2020;38:2610-2619.
 
10、Freedman,et al.J Clin Oncol 2019
 
11、Yan,et al.Lancet Oncol 2022
 
12、Lin,et al.J Clin Oncol 2021
 
13、Bartsch,et al.ESMO 2022
 
14、Vaz Batista,et al.SABCS 2021
 
15、Sara A.Hurvitz,et al.ESMO 2023
 
16、Sara A.Hurvitz,et al.SABCS 2023
 
17、Cristina Saura,et al.J Clin Oncol 2020
 
18、Rugo HS[J].JAMA oncology,2021,7(4):573-584.
 
王涛
医学博士主任医师教授研究生导师
解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部肿瘤内科四病区负责人
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
CSCO乳腺疾病专家委员会委员
北京乳腺病防治学会青委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺病专业委员会常委

 

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

本内容仅供医学专业人士参考


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