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Size matters!再谈乳腺癌HER2-Low治疗概念

作者:肿瘤瞭望   日期:2023/12/7 14:36:46  浏览量:1174

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HER2低表达(HER2-Low)乳腺癌是癌症领域一个新近受到关注的概念,指免疫组化(IHC)1+,或IHC 2+且原位杂交(ISH)HER2基因无扩增(IHC 1+或IHC 2+/ISH-)[1]的乳腺癌,约占HER2阴性乳腺癌的34%-63%[2],一直以来均遵循HER2阴性乳腺癌的标准进行治疗。2022年,首个针对HER2-Low乳腺癌治疗领域的Ⅲ期研究DESTINY-Breast04(DB-04)[3]取得阳性结果,T-DXd也随后被FDA批准,成为首个针对HER2-Low乳腺癌的靶向治疗药物。随之而来的是“HER2-Low”作为独立的乳腺癌分型这一概念的风行,也引发了学界广泛的讨论和争议,目前并没有一锤定音的说法。

HER2低表达(HER2-Low)乳腺癌是癌症领域一个新近受到关注的概念,指免疫组化(IHC)1+,或IHC 2+且原位杂交(ISH)HER2基因无扩增(IHC 1+或IHC 2+/ISH-)[1]的乳腺癌,约占HER2阴性乳腺癌的34%-63%[2],一直以来均遵循HER2阴性乳腺癌的标准进行治疗。2022年,首个针对HER2-Low乳腺癌治疗领域的Ⅲ期研究DESTINY-Breast04(DB-04)[3]取得阳性结果,T-DXd也随后被FDA批准,成为首个针对HER2-Low乳腺癌的靶向治疗药物。随之而来的是“HER2-Low”作为独立的乳腺癌分型这一概念的风行,也引发了学界广泛的讨论和争议,目前并没有一锤定音的说法。
 
2022年SABCS大会上关于HER2-Low是否为独立分型的辩论[4]
 
为统一相关认识,并应对这一改变带来若干生物学和临床问题,优化HER2-Low乳腺癌治疗,欧洲肿瘤内科学会(ESMO)于2022年至2023年邀请了来自欧洲、美洲、亚洲9个国家的32位乳腺癌治疗领域带头专家召开多学科专家共识会议,针对目前ESMO临床实践指南尚未详细涵盖的HER2-Low乳腺癌,进行讨论、达成共识并制定声明[5]。其中,关于“HER2-Low是否为独特的分子亚型,与HER2 0表达肿瘤相比生物学特性是否不同”这一问题,ESMO专家共识认为,“对激素受体表达进行校正后,HER2-Low与HER2 0表达肿瘤的分子差异不显著。因此,HER2-Low不应被视为独特的分子亚型,而应被视为性质各不相同的一组肿瘤,其生物学特征主要取决于激素受体表达与否”(证据质量:中,推荐意见强度:最强)[5]。至此,“HER2-Low是乳腺癌独立分型”的谬误才被纠正过来。
 
让我们回归问题的本源继续探讨。
 
背景:三阴性乳腺癌迎来治疗突破,HER2-Low人群备受关注
 
三阴性乳腺癌(TNBC)是雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和HER2表达均为阴性的乳腺癌,约占总体乳腺癌的15%-20%,与其他分子分型的乳腺癌相比,TNBC具有易复发转移、整体预后差等特点[6]。由于TNBC独特的生物学行为,其对内分泌治疗及传统抗HER2靶向治疗不敏感,化疗仍被认为是TNBC患者的主要系统治疗手段,但化疗疗效有限且毒性较大,相当一部分患者会随着疾病进展逐渐对化疗产生耐药。随着蛋白和基因等组学的发展和对TNBC分子分型的深入研究,针对不同靶点的靶向治疗药物如PARP抑制剂和抗PD-1(L1)单抗等为TNBC的治疗带来一些新的治疗药物,但是现有治疗选择依旧十分有限[7]。抗体药物偶联物(ADC)是近年来备受关注的一类新型抗肿瘤药物,在乳腺癌治疗领域取得了令人鼓舞的研究进展,在晚期TNBC也有突破性的疗效表现,有望大幅改写TNBC的治疗格局和生存预后。
 
DB-04:HER2-Low乳腺癌的开拓者,唯有HR-人群数据意难平
 
根据激素受体状态分类,HER2-Low乳腺癌可以分为HR+和HR-乳腺癌,后者即HER2-low的TNBC。
 
DB-04是一项多中心、随机、开放标签的III期临床研究,旨在评估新型HER2 ADC药物T-DXd对比研究者选择的化疗方案(TPC)用于HER2-Low晚期乳腺癌患者的疗效和安全性,研究入组的373例和184例患者分别随机分配至T-DXd组和TPC组,这些患者晚期阶段既往均接受过1-2线化疗。首次期中分析(IA1)的主要研究终点结果显示,对于HR+乳腺癌患者人群,相比TPC组,T-DXd为患者带来了PFS(10.1个月vs 5.4个月)和OS(23.9个月vs.17.5个月)的显著改善。而针对HR-(即HER2-low的TNBC)亚组的探索性分析显示,T-DXd将中位PFS延长了5.6个月(8.5个月vs.2.9个月),疾病进展或死亡风险降低54%(HR=0.46,95%CI:0.24-0.89),中位OS则延长了9.9个月(18.2个月vs.8.3个月),死亡风险降低52%(HR=0.48,95%CI:0.24-0.95)。
 
DB-04研究中,HR-/HER2-low亚组的生存获益数据
 
毋庸置疑,DB-04研究首次期中分析结果发布当年可谓“万人空巷”,因为这预示着HER2-Low乳腺癌患者的命运似乎得到改变,无疑令学界备受鼓舞。然而白璧微瑕,其中HR-/HER2-low亚组纳入分析的样本量仅有58例,T-DXd组和TPC组分别为40例(10.7%)和18例(9.8%),这样的样本量放在任何研究中都只是探索性质的。而且研究本身也说明这是探索性终点,虽然最后适应症略为宽泛,但仍不时受人诟病,最佳的方案是再继续扩大样本做进一步验证。
 
遗憾的是,在2023年ESMO大会公布的最新结果[8]中,并未看到扩大HR-患者样本的数据。更新数据显示,总人群中T-DXd组和TPC组的中位OS分别为22.9个月和16.8个月(HR=0.69),HR-/HER2-Low亚组(即HER2-low的TNBC),T-DXd组和TPC组的中位OS分别为17.1和8.3个月(HR=0.58(0.31-1.08),HR跨1,无统计学意义),中位PFS分别为6.3和2.9个月(HR=0.29,但因为HR-阴性人群并未纳入预设统计学分析,无统计学意义)。
 
针对HR-/HER2-Low患者,首次期中分析的主要结果经独立中央审查(BICR)评估,中位OS和PFS分别为18.2和8.5个月,此次更新的第2次期中分析(IA2)的主要结果经研究者评估,中位OS和PFS分别为17.1个月和6.3个月,二者虽然无法进行直接比较,但生存获益似有减少趋势。此外,更新分析中,HR-患者的样本量过小的问题“涛声依旧”,IA2纳入分析的样本量仍为58例。而且DB-04研究治疗患者相对更靠前(≥2线),其HR-/HER2-Low探索人群的研究者评估的PFS改善仅为6.3个月,在数值上并不令人惊艳。
 
2023年ESMO大会公布的DB-04最新结果:HR-亚组的生存获益探索性分析
 
ASCENT:针对TNBC,样本量扩大,生存获益证据更可靠
 
全球首个获批靶向Trop-2的ADC药物戈沙妥珠单抗(SG),由pH敏感型可裂解连接子将人源化TROP-2抗体与拓扑异构酶I抑制剂的细胞毒药物SN-38偶联而成[9]。多项研究表明,SG可有效改善晚期TNBC(含HER2-Low和HER2 0)的治疗结局。ASCENTⅢ期研究[10]证实了SG在TNBC人群中的疗效。因此,2021年4月,SG治疗TNBC的适应症获得了FDA完全批准。2022年6月7日,SG在国内获批上市,用于治疗既往接受过至少两种系统治疗(其中至少一种为针对转移性疾病的治疗)的不可切除的局部晚期或转移性TNBC成人患者。根据2022年ASCO公布的最终分析结果[11],SG和TPC组的中位PFS分别为5.6个月和1.7个月(HR=0.39,P<0.0001),中位OS分别为12.1个月和6.7个月(HR=0.48,P<0.0001),ORR分别为35%和5%(OR=10.9,P<0.0001)。结果表明SG相比化疗能为晚期TNBC患者带来更好的疾病缓解和更长的生存获益。
 
ASCENT研究中PFS、OS和ORR数据
 
不仅如此,在ASCENT研究事后分析[12]中,又针对HER2-Low人群(123例)及HER2 0人群分别进行了探索,结果显示:HER2-Low人群中,SG组对比化疗组,中位PFS分别为6.2和2.9个月(HR=0.44;95%CI,0.27-0.72;P=0.002),中位OS分别为14.0和8.7个月(HR=0.43;95%CI,0.28-0.67;P<0.001);HER2 0人群中,SG组对比化疗组,中位PFS分别为4.3和1.6个月(HR=0.38;95%CI,0.28-0.50;P<0.001),中位OS分别为11.3和5.9个月(HR=0.51;95%CI,0.39-0.66;P<0.001)。从ASCENT研究来看,SG治疗患者相对更靠后线,HER2-Low亚组患者的PFS达到了6.2个月;而DB-04研究治疗患者相对更靠前线,HR-亚组患者的PFS仅为6.3个月,尽管不宜进行跨研究的非头对头对比,未来仍需要前瞻性研究或真实世界研究进行验证。
 
ASCENT研究事后分析中HER2-Low与HER2 0人群的生存获益
 
HER2-Low乳腺癌ESMO共识:现有证据更支持优选SG
 
Size matters。临床试验中合理的样本量是决定整个试验成败的重要因素之一。样本量过小,无论试验结果是否存在差异,均可能由于随机误差过大而无法得到一个肯定的结论。ICH E9临床试验的统计原则[13]指出,临床试验的样本量必须足够大,以可靠地回答研究假设所提出的相关问题。
 
让我们回到2023年HER2-Low乳腺癌ESMO专家共识。在关于“T-DXd治疗HER2-Low晚期TNBC的最佳指征是什么”的问题上,专家共识声明指出:对于HER2-Low晚期TNBC患者的治疗,现有证据更支持在T-DXd之前给予SG,因此应首先考虑SG,而T-Dxd可在SG之后考虑(证据质量:中,推荐意见强度:较强)。2023年ESMO专家共识对这一问题的声明,或许是Size matters的另一个注脚。
 
参考文献
 
1.袁芃,徐兵河.人表皮生长因子受体2低表达乳腺癌临床诊疗共识(2022版)[J].Chinese Journal of Oncology/Zhonghua Zhongliu Zazhi,2022,44(12).
 
2.Schettini F,et al.NPJ Breast Cancer.2021;7(1):1;
 
3.Modi S,Jacot W,Yamashita T,et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.
 
4.https://www.sabcs.org/
 
5.Ann Oncol.2023 Jun 1.IF:51.769.ESMO Expert Consensus Statements(ECS)on the definition,diagnosis,and management of HER2-low breast cancer.
 
6.Gibney,Geoffrey T.,Weiner,Louis M.,Atkins,Michael B.Predictive biomarkers for checkpoint inhibitor-based immunotherapy.Lancet Oncol.IF:51.1Q12016 Dec;17(12):e542-e551.doi:10.1016/S1470-2045(16)30406-5
 
7.肖玉铃,朱秀之,江一舟,等.三阴性乳腺癌精准治疗研究的新进展与未来展望.2022.
 
8.Shanu Modi,et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)versus treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer(mBC):Updated survival results of the randomized,phase III DESTINY-Breast04 study.2023 ESMO BC Abstract#376O
 
9.https://www.trodelvy.com/hcp/moa
 
10.Bardia A,et al.Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med.2021 Apr 22;384(16):1529-1541.
 
11.1071——Sacituzumab govitecan(SG)versus treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with previously treated,metastatic triple-negative breast cancer(mTNBC):Final results from the phase 3 ASCENT study.
 
12.Hurvitz S A,Bardia A,Punie K,et al.168P Sacituzumab govitecan(SG)efficacy in patients with metastatic triple-negative breast cancer(mTNBC)by HER2 immunohistochemistry(IHC)status:findings from the phase III ASCENT study[J].Annals of Oncology,2022,33:S200-S201.
 
13.人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)临床试验的统计原则E9(1998年2月5日起实施)
 
CN-TRO-0099

 

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

本内容仅供医学专业人士参考


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