瞭望FM·ASCO丨王亮教授:“绝境逢生”,慢淋患者Richter’s转化后的治疗

作者:肿瘤瞭望   日期:2020/5/30 20:19:30  浏览量:14174

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编者按:因受全球疫情影响,美国临床肿瘤学会(ASCO)年会将于2020年5月29日-31日采用线上直播形式进行。本文有幸邀请北京同仁医院血液科王亮教授就题为“Venetoclax(Ven)联合剂量调整的R-EPOCH方案(VREPOCH)治疗Richter’s综合征的II期多中心临床研究”的口头报告进行精彩解读(摘要编号8004)。

慢淋向Richter’s转化的危害
 
在CLL的患者群体中,约2-9%的患者会随着疾病进展发生Richter’s 转化:大多数会转化为弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL),另外0.4%患者会转化为霍奇金淋巴瘤(HL)。CLL患者中位发生Richter’s转化的时间为CLL诊断后2-5年。发生转化时,很多患者常因症状恶化如淋巴结肿大、进行性贫血、血小板减少或LDH升高等而再次就诊,后续通过PET-CT检查或骨髓活检证实发生Richter’s转化。
 
CLL患者一旦发生Richter’s转化,其生存将迅速缩短。既往研究报道,发生Richter’s转化后,患者的中位总生存仅为半年,因此这部分患者目前亟需更好的治疗方法。对于转化为DLBCL的患者,目前常规按照DLBCL进行治疗。然而,无论R-CHOP方案或R-EPOCH方案,其总反应率(ORR)仅为20%左右,中位PFS仅为半年。因此,目前Richter’s转化的传统治疗疗效还不够理想,亟需探索新药。
 
对于既往未接受过伊布替尼治疗的CLL患者,伊布替尼+R-CHOP/R-EPOCH方案能够一定程度上改善Richter’s转化患者的预后。但是,由于目前国内各项指南已把伊布替尼作为CLL一线治疗推荐,因此,有相当部分患者是在接受伊布替尼治疗过程中发生Richter’s转化。对于这部分患者,我们还需要继续发掘除伊布替尼之外的其他治疗方案。
 
Ven联合剂量调整的R-EPOCH方案可显著改善患者生存
 
近期有研究发现,Bcl-2抑制剂Venetoclax(Ven)单药治疗Richter’s转化患者的ORR达43%。因此,研究者进一步计划在美国三个中心继续开展Ven联合剂量调整的R-EPOCH用于治疗Richter’s转化患者的多中心II期临床研究。该研究方案的具体用药方案为:第1周期仅给予1疗程剂量调整的R-EPOCH方案。待患者血象完全恢复后,进行Ven剂量爬坡试验(按照20/50/100/200/400 mg 每日1次,如无明显毒副作用,则剂量逐渐递增至400mg后维持)。后续第2-6疗程同时给予Ven+R-EPOCH方案,其中Ven 400 mg每日1次, 第1-10天,每周期21天。对VREPOCH方案有效的患者,后续可进行异基因造血干细胞移植(alloHCT);如不符合移植条件或无合适供者,则可采用Ven单药维持治疗,剂量为400mg/天。该研究采用Lugano标准进行后续疗效评估。
 
截止至2020年2月3日,共27名患者入组该项研究,患者中位年龄为63岁(范围49-77岁),多数为老年。细胞遗传学特征方面,该研究约26%患者伴有17p缺失、44%伴有复杂核型、48%为IGHV未突变,41%发生TP53突变,15%发生NOTCH1突变。因此该研究纳入的患者预后均较差;而这些高危细胞遗传学改变也可能与患者发生Richter’s转化密切相关。27名患者中,有6例既往未接受抗CLL治疗;其余患者既往均接受过中位2线治疗。另外,有8例患者既往已接受了BTK抑制剂治疗,各有2例患者分别接受了Ven以及PI3Ki治疗。
 
该研究中,所有患者中位接受了4疗程VREPOCH联合方案治疗。其中,5例患者在治疗过程中因R-EPOCH的骨髓抑制作用采取了剂量递减措施;仅1例患者采取了剂量递增。总体上,联合方案导致的3级以上血液学毒性发生率为:中性粒细胞缺乏58%,贫血和血小板减少各为50%;3级以上非血液学毒性主要为粒缺发热(38%)以及低磷血症(23%)。由于第1周期未使用Ven,因此该研究中患者未出现肿瘤溶解综合征(TLS)。总体上,该方案的耐受性尚可。另外,有10例患者在治疗中死亡,死因包括疾病进展(7例)、败血症、猝死以及alloHCT后的移植物抗宿主病(GVHD)(各1例)。
 
27例患者中,该方案的ORR达59%,其中包括48%完全缓解(CR)。R-EPOCH联合Ven方案使得治疗后的CR率大幅提升(由单用R-EPOCH的20%提升到48%)。并且,获得CR的患者都同时实现了骨髓MRD检测阴性,可见患者的缓解深度也非常理想。该研究中,有6例患者仅接受了R-EPOCH治疗,因其毒副作用后续未联合Ven。若除去这6例患者, 则VREPOCH联合方案的ORR可达76%,CR率达62%。
 
在随访期间,获得CR的患者中仅1例发生疾病进展,其余CR患者仍在进行Ven维持治疗(最长已接受Ven维持治疗2年)。该研究中,8例患者后续接受了alloHCT,其中1例患者移植后已维持CR状态2.5年。中位随访9.3月(0.6-30月)后,所有患者的中位PFS和中位OS均为16.3个月。对比可见,VREPOCH联合方案已将单用R-EPOCH方案的中位OS延长了近1年时间。
 
因此,该项研究证实了VREPOCH联合方案能够有效用于Richter’s转化患者的治疗。并且与单用R-EPOCH方案相比,联合应用Ven并未显著增加毒副作用,尤其是TLS等严重不良反应。与既往研究结果对照,该研究的CR率和中位PFS均较前大幅提高,因此我们十分期待该研究后续能够进一步开展3期临床试验,以及未来能够将该方案的治疗线数进一步提前。
 
 
慢淋一线治疗方案的转变需要更加关注Richter’s转化事件
 
值得考虑的是,由于目前多数CLL患者均采用伊布替尼(联合或不联合利妥昔单抗)作为一线治疗,而既往有研究发现采用伊布替尼单药治疗的Richter’s转化率为8.3%,Bcl-2抑制剂单药治疗的转化率为25%,明显高于采用传统的FCR或BR方案(2%~8%),并且它们发生Richter’s转化的时间也明显提前(治疗后3-4月)。目前,其具体机制尚不清楚。由于当前CLL的一线治疗方案已发生改变,伊布替尼的应用越来越广泛,因此未来我们更需关注Richter’s转化事件。对于高度怀疑发生Richter’s转化的患者,需要临床医生积极进行PET-CT检查或骨髓活检证实。如延误诊断,则患者极有可能错失最佳治疗时机。
 
此外,由于国内CLL多数为老年患者,即使采用剂量调整的R-EPOCH方案,其血液学毒性仍然较为明显。因此,如果在国内采用Ven联合标准剂量R-EPOCH方案,则我们需要更加谨慎对待其可能导致的严重的骨髓抑制。
 
最后,除Bcl-2抑制剂联合化疗方案之外,针对Richter’s转化来的DLBCL患者,也有一些小样本研究尝试应用PD-1单抗如Pembrolizumab或Nivolumab,结果表明其ORR可达40%-50%。然而由于研究样本量较小,我们后续还需期待更大样本量的临床数据支持。
 
总体上,对于能够耐受其毒副作用的Richter’s转化患者,VREPOCH联合方案不失为一种有效的治疗方案,值得临床上进一步尝试和实践。
 
专家简介
 
王亮
医学博士,副主任医师,副教授,硕士研究生导师,北京同仁医院血液科副主任。
擅长靶向免疫治疗、化疗、CAR-T细胞治疗、造血干细胞移植及牵头开展多学科诊疗(MDT)。主要研究方向为淋巴瘤的靶向免疫治疗及耐药机制探索,主持多项国家自然科学基金。
曾荣获“敬佑生命·2017荣耀医者-青年创新奖”
首批“广东省杰出青年医学人才”
首届“珠江青年医师奖”
首届“中国35名35岁以下最具潜力青年肿瘤医生”
学术兼职:中华医学会血液学分会青年委员;北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会委员;国家自然科学基金评审专家

版面编辑:洪山  责任编辑:卢宇

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王亮教授

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